代謝産物センサー分子CtBP2は代謝性に活性化されると分泌され抗老化作用を示す

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筑波大学　医学医療系　内分泌代謝・糖尿病内科　教授
関谷 元博 先生の講演をお送りします。

代謝産物センサー分子CtBP2は代謝性に活性化されると分泌され抗老化作用を示す

＝ 要 旨 ＝
我々は代謝産物センサーである転写共因子CtBP2に注目して肥満病態に取り組んできた。CtBP2は代謝産物収容ポケット構造を有し、NADH/NAD⁺に結合すると活性化され、肥満になると脂肪酸CoAが各組織で増加するが、これが同ポケット構造に結合し、CtBP2は不活性化される。CtBP2は通常メタボリックシンドロームに防御的に働いており、その不活性化が全身の代謝異常につながる（Nat Commun 2021, Cell Rep 2023など）。
CtBP2は活性化されると細胞内で肥満関連代謝異常に防御的に働くだけでなく、エクソソームを介して分泌され全身の代謝を改善、これが抗老化作用を示すことが今回明らかになった（Nat Aging 2025）。エクソソームCtBP2は受容細胞でNADH還元酵素CYB5R3を活性化、細胞内を還元状態に傾け、それが受容細胞のCtBP2を活性化し転写調節を行い、AICARの産生を増加させAMPKを活性化させる。CYB5R3もAMPKも活性化されると寿命延伸、健康増進効果が報告されており、エクソソームCtBP2の効果を説明するものと考えられた。またヒトの血中CtBP2濃度の測定を行うと、年齢や長寿家系、あるいは糖尿病合併症などの健康寿命と相関することが明らかになった。
今回、この新しい代謝制御システムに関して報告させていただく。